ژن تازه شناسایی شده باعث ایجاد دومین نوع شایع سرطان ریه می شود

به گزارش خبر اول و به نقل از news-medical تیمی به سرپرستی محققان مرکز سرطان Perlmutter در NYU Langone Health ژنی را شناسایی کرده‌اند که باعث ایجاد دومین نوع شایع سرطان ریه می‌شود و بینش بیشتری در مورد چگونگی درمان این بیماری ارائه می‌دهد.

در حال حاضر هیچ درمان تایید شده، هدفمند و خط اولی برای کارسینوم سنگفرشی ریه (LUSC)، نوعی سرطان که در لایه های سلولی پوشاننده اندام تشکیل می شود و مسئول 20 تا 30 درصد مرگ و میرهای سرطان ریه است، وجود ندارد. اما مطالعه جدید که در نسخه 9 ژانویه Cancer Cell منتشر شد، نشان داد که حذف ژنی به نام KMT2D باعث می‌شود سلول‌های ریه طبیعی (پایه‌ای) رشد کرده در فرهنگ‌های پیچیده به نام ارگانوئیدها به سلول‌های LUSC تبدیل شوند.

به گفته نویسندگان این مطالعه، KMT2D فعالیت ژن‌هایی را تنظیم می‌کند که ساخت پروتئین تیروزین فسفاتازها را قادر می‌سازد، آنزیم‌هایی که سیگنال‌های تشویق کننده رشد سلول ارسال شده از طریق مجموعه آنزیمی دیگری به نام گیرنده تیروزین کیناز (RTKs) را مهار می‌کنند. دو RTK به نام‌های EGFR و ERBB2 شناخته شده‌اند که در فعال‌سازی غیرعادی مسیر سیگنالینگ RTK-RAS شرکت می‌کنند، که در آن یک سوئیچ مولکولی اغلب در حالت روشن گیر می‌کند و باعث می‌شود سلول‌ها به عنوان بخشی از سرطان به طور مداوم تکثیر شوند.

رویکردهای جدید پیشنهاد شده است

مطالعه جدید شواهد قبلی مبنی بر اینکه ژن KMT2D پروتئینی (یک هیستون متیل ترانسفراز) را رمزگذاری می‌کند را تأیید می‌کند که میزان دسترسی به ژن‌های تیروزین فسفاتاز توسط ماشین‌های سلولی که سعی در خواندن آنها دارند را تعیین می‌کند.

با توجه به درک بهتر مکانیسم‌های LUSC حاصل از مطالعه جدید، تیم تحقیقاتی ترکیبی از دو دارو – مهارکننده SHP2 SHP099 و مهارکننده pan-ERBB afatinib را روی موش‌های مورد مطالعه آزمایش کردند. ERBB بوسیله نقص های سیگنال دهی KMT2D فعال تر می شود و آنزیم SHP مسیر RTK-KAS را افزایش می دهد، دقیقاً مانند EGFR و ERBB2 که در اثر کمبود KMT2D فعال تر می شوند. این تیم استدلال کرد که داروهای آزمایشی طراحی شده برای مهار SHP همچنین ممکن است با اثر کمبود KMT2D در کنار مهارکننده ERBB مقابله کنند.

در واقع، آنها دریافتند که این ترکیب رشد تومور ریه را در موش‌های دارای LUSC که فاقد KMT2D مهندسی شده بودند، و همچنین در تومورهای موش‌های مشتق شده از تومورهای LUSC انسانی با جهش‌های KMT2D، کند کرد.

Hua Zhang، MD، PhD، نویسنده همکار، که قبلاً مدرس دپارتمان پزشکی در دانشکده پزشکی NYU Grossman و اکنون استادیار است، می‌گوید: «چندین مهارکننده SHP2 در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی در حال آزمایش هستند و afatinib در حال حاضر در دسترس است. در بخش پزشکی، بخش هماتولوژی و انکولوژی، در دانشکده پزشکی دانشگاه پیتسبورگ و مرکز سرطان UPMC Hillman. “یافته‌های ما طراحی آزمایش‌های بالینی را تضمین می‌کند که این درمان‌ها را در بیماران مبتلا به LUSC با کمبود KMT2D آزمایش می‌کنند.”

همراه با دکتر وانگ و دکتر ژانگ، نویسندگان مطالعه از مرکز سرطان پرلموتر عبارت بودند از: یوانوانگ پان، هان هان، های هو، یوان هائو، آیوشی پاتل، سلیم میسیرلی اوغلو، سیتینون تانگ، هسین-یی هوانگ، که گنگ، تینگ چن، آنجلیکی. کاراتزا، فیونا شرمن، کریستن لابه، فن یانگ، آلیسون چافیتز، چنگوی پنگ، وامسیدار ولچتی، سالی لاو، و جان تی پویریر. یکی دیگر از نویسندگان NYU Langone Health آندره ال موریرا در بخش پاتولوژی بود.

همچنین نویسندگان مطالعه Hua Wang، Xinyuan Tong، Chenchen Guo، Pengfei Sui، و نویسنده همکار Hongbin Ji از آزمایشگاه کلیدی دولتی زیست شناسی سلولی، موسسه بیوشیمی و زیست سلولی شانگهای، مرکز تعالی در علوم سلولی مولکولی، چینی مشارکت داشتند. آکادمی علوم، در شانگهای، چین. همچنین نویسندگان Haiquan Chen در بخش جراحی قفسه سینه، مرکز سرطان دانشگاه فودان شانگهای، شانگهای، چین بودند. Yueiqiang Song، آزمایشگاه کلید دولتی مهندسی ژنتیک، دانشکده علوم زیستی، بیمارستان Zhongshan، دانشگاه فودان، شانگهای، چین. J. Alan Diehl، گروه بیوشیمی، دانشگاه کیس وسترن رزرو و مرکز جامع سرطان مورد، کلیولند. آنیل روستگی و آدام باس از مرکز جامع سرطان هربرت ایروینگ، گروه پزشکی، کالج پزشکان و جراحان واگلوس، مرکز پزشکی ایروینگ دانشگاه کلمبیا؛ و Xiaoyang Zhang، در بخش علوم سرطان، موسسه سرطان هانتسمن، دانشگاه یوتا.

این مطالعه توسط کمک‌های مالی مؤسسه ملی بهداشت U01 CA233084، R01 CA219670، R01 CA216188، R01 CA205150، R01 CA166480، P01 CA154303، P01 CA0936106، و P01 CA0936101، و P01 CA0936101; و توسط پروژه همکاری بین المللی آکادمی علوم چین 153D31KYSB20190035 اعطا می شود.

دکتر وانگ موسس و صاحب سهام G1 Therapeutics است و قراردادهای تحقیقاتی را با Takeda، TargImmune، Bristol-Myers Squibb (BMS)، Mirati، Merus، و Alkermes و قراردادهای تحقیقاتی مشاوره و حمایت مالی با AstraZeneca، Janssen، Pfizer، Novartis حمایت کرده است. ، Merck، Zentalis، BridgeBio، و Blueprint. این روابط مطابق با خط مشی NYU Langone افشا و مدیریت شده است.